El monasterio cobra gran importancia en la historia tras la llegada de Cristobal Colón en 1485. Vino junto su hijo Diego, a pedir refugio y ayuda a los frailes franciscano. Él conocía la relación de Fray Juan Pérez y Fray Antonio de Marchena con la corona de Castilla. El primero de ellos había sido confesor de la reina Isabel La Católica y tenia gran influencia sobre ella.
Colón quería que intercedieran ante la reina, y conseguir la financiación para el viaje que quería realizar. Otra ayuda que recibió de estos monjes, fue que le pusieron en contacto con Martín Alonso Pinzón. Este era un rico armador de la zona y gracias a él, consiguió ayuda económica y hombres para la travesía.